El 26 de diciembre de 1841, el Gobernador de Guayaquil, Vicente Rocafuerte, hizo una petición al presidente del Ecuador, Juan José Flores para la creación de un plantel estudiantil en Guayaquil. Luego por medio de un decreto, el presidente aceptó la creación del plantel que tuvo por nombre Colegio del Guayas, el 1 de febrero de 1842. El plantel tuvo como primer rector al Dr. Francisco Teodoro Maldonado Cora. El 18 de mayo de 1843 se decretó un restablecimiento del plantel, debido a los escasos recursos económicos. Se decidió cambiar el nombre del colegio al de San Vicente del Guayas el 4 de diciembre de 1847, en homenaje a Vicente Rocafuerte quien falleció el 17 de mayo de ese año. Finalmente, el 10 de diciembre de 1900 se decidió cambiar el nombre a Colegio Nacional Vicente Rocafuerte.

Desde sus inicios, el colegio fue mixto, hasta 1937, luego que se decidiera que sea sólo para varones. El 29 de abril del 2005, el Consejo Nacional de Educación Superior (Conesup) aprobó al plantel como Instituto Superior Tecnológico. Debido a la ley de educación implementada bajo el gobierno del presidente Rafael Correa, el plantel volvió al funcionamiento como colegio mixto en 2011 (período lectivo 2011-2012).

El primer rector en dirigir el colegio fue el Dr. Francisco Teodoro Maldonado Cora. El pintor Theo Constante fue alumno, profesor y rector del plantel. En 2009, Carmen López de Gutiérrez, Profesora de Matemáticas, se convirtió en la primera mujer en ocupar el rectorado del colegio.

Trece alumnos han llegado a ser presidentes de la república, entre quienes están: Lizardo García, José Luis Tamayo, Alberto Guerrero Martínez, Emilio Estrada, Alfredo Baquerizo Moreno, Juan de Dios Martínez Mera, Carlos Arroyo del Río, Carlos Julio Arosemena Monroy, Otto Arosemena Gómez, Carlos Julio Arosemena Tola, Jaime Roldós Aguilera. (Ley de Educación vigente en esos años disponía culminar el Bachillerato en el Colegio Vicente Rocafuerte.)